赤乌元年（238年）春，校事的吕壹奸邪的罪行败露，被孙权处死。
吕壹先前恃宠弄权，离间君臣，擅作威福，挟嫌报复，且手段又十分残忍。
远在武昌的陆逊和潘濬忧心此事，提起来常常到了流泪的地步。
孙权诛杀吕壹后深以自责[39]。孙权派遣中书郎袁礼向群臣致歉。
袁礼回朝后，孙权又下诏责备诸葛瑾、步骘、朱然、吕岱等人推脱责任，
并称赞了陆逊和潘濬忧心为国。
其时谢渊、谢厷等各自陈述当前应办事宜，打算改变一些政治措施，
为国家兴办一些有益的事情，孙权将此事下交陆逊审定。
陆逊建议：“国以民为本，强盛取决于民力，财货也出自民众。
民富而国弱，民贫而国强，这种事从古未有。故此治理国家者，
得到民心则国家得治，失去民心则国家有乱。
如果不让人民得到利益，而想让他们竭力效劳，实在难于做到。
是以《诗经》有言慨叹‘便益人民，上天赐福’。请求陛下广施圣恩，
安抚赈济百姓，数年之间，国家财力小有丰裕，然后再考虑其他事情。”
赤乌四年（241年）八月，陆逊修筑邾城。
赤乌七年（244年）正月，顾雍去世，孙权命陆逊继任丞相，
下诏说：“朕以无德之人，承应天命，登上大位，天下尚未统一，
奸乱之徒充塞道路，朕朝夕忧恐，顾不上休息。
惟你天资聪颖，美德显着，担任上将重职，辅佐朝廷除乱。
有盖世之功者，就应受到广大的荣耀，兼具文武才干的人，定要担当社稷重任。
过去伊尹使商汤兴隆，吕尚辅佐西周，如今朝廷内外大事，实由你一人肩负。
今以你为丞相，遣使持节太常傅常授予您印章绶带。
你自当发扬光大高尚的美德，建树美好的功业，恭服遵从王命，安抚平定四方。
呜呼！总管三公职事，训导群臣百官，能不严肃认真吗？你自勉努力吧！
你原来担任的荆州牧、右都护兼武昌留守等职仍旧。”
陆逊素来深思静虑，所推测的事没有一件不应验。
当初暨艳大造建造府第的舆论，陆逊规劝告诫他，认为必定会由此招祸。
陆逊又对诸葛恪说：“在我之前的人，我一定事奉他与我一道升迁；
在我之后的人，我则帮助扶持他。现在看您气势侵凌上级，心里蔑视下属，
这并非能巩固自己德行的基础。”诸葛恪知道陆逊讨厌自己，
于是又写信给他说明情况。而广陵人杨竺，年轻时就博得较大的名声，
而陆逊认为他最终会惹祸败亡，便劝杨竺的哥哥杨穆与杨竺分开生活另立门户。
当时，太子孙和同鲁王孙霸为了争夺太子之位两宫并立，朝廷内外的官员，
大多派遣子弟侍奉孙和或孙霸，全琮写信向陆逊告知情况，
陆逊认为这些子弟应该凭借才能晋升，不应该私自邀利取荣。
他站在中立立场，认为这些支持两宫势力的子弟必会各自结成派别，
这是古人最忌讳的事。当时全琮次子全寄为孙霸宾客，
陆逊于是回信给全琮劝其学金日磾杀子以防羞辱家门。
全琮对其所言非常不满，两人从此积怨渐深。
不久全琮全寄父子称陆逊之甥顾承曾串通陈恂，
谎报战绩给自己谋求高位，致使顾承和其兄顾谭被流放。
孙权孙和父子关系恶化后，孙和的役使曾藏于孙权的床下，
监听到孙权和杨竺谈论想以孙霸为储之事。孙和恐惧，于是秘密召见亲信陆胤，
请他乘到武昌的机会请族父陆逊为自己出面申辩。
而太子太傅吾粲也几次与陆逊互通消息。陆逊听二人言，
屡次上疏陈述嫡庶之分，又请求进京面见。孙权发觉禁中语漏泄，
先后将杨竺、陆胤、吾粲收监审问。陆逊虽未立即被一同问罪，
也被遣使写信责备打听宫中机密。在狱中，杨竺招供陆逊二十条罪证，
陆胤又对孙和的存在不发一言。陆逊不胜愤忿，怀恨而终。
最初，暨艳造营府之论，陆逊经常规劝他，认为会带来祸患。
又诸葛恪刚愎自负，杨竺盛名在外，陆逊断言他们终会败亡。
他的先见之明到了如此地步。陆逊又向来节俭知足，
去世的时候，家里没有富余的财物。
陆逊长子陆延早夭，由次子陆抗袭爵。孙权任命陆逊次子陆抗为建武校尉，
领陆逊部众五千人，让他送灵柩回东，陆逊后来葬于横山（今上海松江昆冈乡境内）。
后陆抗进京面见孙权时，洗清了杨竺所指控二十条罪行。
太元元年（251年），陆抗回到建业治病。
等到他要离开时，孙权哭着与他告别：“我过去听用谗言和你父亲不和，
由此辜负了你。我前后问过的事都焚毁消灭，不要让人再见到这个了。”
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